Trần Đình Sử bắt đầu nghiên cứu khoa học từ năm 1968.

Năm 1969, ông công bố Báo cáo khoa học nhan đề: “Phong cách cơ bản của thơ Tố Hữu”, sau được trong in Kỉ yếu khoa học Khoa văn Đại học Sư phạm Vinh (1974). Trong bài này ông đã vận dụng khái niệm thế giới nghệ thuật, không gian, thời gian nghệ thuật. Năm 1972, ông viết tiểu luận Đặc trưng văn học trong tính chỉnh thể (100 trang). Cũng trong thời gian này, ông đã dịch cuốn Giáo trình Dẫn luận Lí luận văn học của L. V. Sêpilova (M., 1956) sang tiếng Việt, in roneo để làm tài liệu tham khảo cho sinh viên. Cũng vào năm 1974, Trần Đình Sử tham gia biên soạn cuốn Thuật ngữ nghiên cứu văn học, do Đại học Sư phạm Vinh xuất bản.

Khuynh hướng nghiên cứu khoa học chính của Trần Đình Sử bao gồm: nghiên cứu lí thuyết văn học và văn học Việt Nam. Trong đó, về lí thuyết, ông tập trung vào đặc trưng văn học. Trần Đình Sử đi sâu khám phá các giá trị nghệ thuật của văn học, theo thuật ngữ chung của giới học thuật Nga gọi là thi pháp học. Sau khi ở Nga về, Trần Đình Sử chủ yếu nghiên cứu thi pháp học về lí thuyết và thực hành. Và để giảng dạy về thi pháp học ông đã tổng hợp các nghiên cứu của học giả Nga để viết thành giáo trình thi pháp học ở Việt Nam. Sau này, khi Liên Xô sụp đổ, các giáo trình của N. Tamarchenco và V. Tiupa, Broitman mới được xuất bản. Trong giáo trình của Trần Đình Sử, ông đã sử dụng các phạm trù của các nhà thi pháp học Nga như Quan niệm con người, không gian, thời gian nghệ thuật, hình tượng tác giả, thể loại, trần thuật, ngôn ngữ. Việc trình bày các trường phái thi pháp học phương Tây cũng gặp nhiều khó khăn vì ở Nga vào thời điểm những năm 80, không có công trình nào miêu tả các trường phái nghiên cứu phương Tây một cách chính diện, họ chỉ coi đó là các học thuyết tư sản và tiến hành phê phán. Trần Đình Sử phải qua các tài liệu phê phán đó để lọc lấy những tư tưởmg mà ông cho là mới mẻ để đưa vào giáo trình của mình.

Những tư tưởng của Trần Đình Sử về mặt lí thuyết được thể hiện rõ ràng trong các chuyên luận và các giáo trình. Cụ thể, gồm các chuyên đề cao học: Đặc trưng của văn học. Thi pháp học, Tự sự học. Ông có tham vọng nghiên cứu thi pháp các hiện tượng văn học tiêu biểu của Việt Nam và đã xuất bản nhiều chuyên luận chuyên sâu, trong đó tiêu biểu là các công trình nghiên cứu về Tố Hữu, Nguyễn Du, và Văn học Trung đại Việt Nam[5].

Một khuynh hướng nữa trong các công trình của Trần Đình Sử là nghiên cứu văn học so sánh. Hiện nay đã có một số công trình nghiên cứu đăng báo, in sách, giảng chuyên đề cao học. Ông dự kiến sẽ xuất bản Giáo trình Văn học so sánh vào năm 2019.

Về mảng nghiên cứu lí thuyết văn học Nga thế kỉ XX, Trần Đình Sử đã nghiên cứu, phiên dịch M. Bakhtin, IU. Lotman, D. Likhachev, V. Girmunski và nhiều người khác. Ông cũng nghiên cứu lí thuyết văn học Trung Quốc hiện đại và đã có sách xuất bản về mảng đề tài này. Ông cũng tập trung vào hướng nghiên cứu di sản lí thuyết văn học trung đại Việt Nam, thể hiện qua các bài báo lẻ và sách dịch của I.X. Lixêvich… Đề tài yêu thích của ông là nghiên cứu quan niệm về con người trong văn học. Ông đã xuất bản công trình Con người trong văn học trung đại Việt Nam. Ông cũng quan tâm đến kí hiệu học và đã có các bài dịch thuật và một số bài nghiên cứu về vấn đề này.

Ông tham gia đào tạo tiến sĩ từ những năm 80, hướng dẫn tiến sĩ từ năm 1990 và đã hướng dẫn hơn 30 nghiên cứu sinh bảo vệ thành công luận án tiến sĩ.